Erste Röntgenstruktur eines Neurotransmitter-Rezeptors

Neurotransmitter-Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle in der elektrischen Signalübertragung in Nervenzellen. Bisher weiss man nur wenig über die Struktur dieser Rezeptoren oder Ionenkanäle. Forscher der Universität Zürich und des Nationalen Forschungsschwerpunkts Strukturbiologie konnten jetzt die erste detaillierte Struktur eines nahen bakteriellen Verwandten von Neurotransmitter-Rezeptoren entschlüsseln. Die Publikation erscheint am 6. März 2008 in der Online-Ausgabe des Wissenschaftsmagazins «Nature».

Vom Denken bis zur Bewegung wird unser Körper durch Elektrizität gesteuert. Grundlage für solche elektrischen Prozesse ist der kontrollierte Fluss von geladenen Teilchen, den Ionen, durch die Wände der Zellen, den Membranen. Da die Zellmembran für Ionen undurchlässig ist, braucht es so genannte Ionenkanäle. Diese sind selektiv und erlauben nur bestimmten Ionen den Durchfluss durch die Membran und anderen nicht. Ionenkanäle sind Proteine, die in der Membran sitzen und über Signale geöffnet werden.

Die Neurotransmitter-Rezeptoren oder Ionenkanäle spielen eine Schlüsselrolle in der elektrischen Signalübertragung in den Synapsen von Nerven- und Muskelzellen. Je nach ihrer Ionenselektivität aktivieren oder unterdrücken diese Rezeptoren elektrische Signale. Die Vertreter dieser Familie, die aktivierende Acetylcholin- und Serotonin-Rezeptoren und inhibierende Gaba- und Glycin-Rezeptoren, sind wichtige Angriffspunkte für Medikamente sowie bei Fehlfunktion Ursache für neurologische Krankheiten. Obwohl verschiedene Rezeptoren während der letzten Jahrzehnte im Brennpunkt der biochemischen Forschung gestanden sind, waren bisher noch keine detaillierten Strukturen dieser wichtigen Proteinklasse bekannt. Dieser Durchbruch wurde jetzt von der Arbeitsgruppe von Prof. Raimund Dutzler am Biochemischen Institut der Universität Zürich erzielt.

Für ihre Studien haben sich die Wissenschafter nahe bakterielle Verwandte von Neurotransmitter-Rezeptoren zu Nutze gemacht. In aufwendigen experimentellen Versuchen wurde das Protein in Bakterien hergestellt, isoliert und zur Kristallisation gebracht, um so den Aufbau studieren zu können. Mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse konnten die Forschenden dann die Raumstruktur des Ionenkanals aufklären. «Ohne die hervorragende Infrastruktur im Nationalen Forschungsschwerpunkt Strukturbiologie, den regelmässigen Zugang zur Schweizer Synchrotronquelle am Paul Scherrer Institut und am wichtigsten ohne hervorragende Mitarbeiter wäre der Erfolg in diesem experimentell sehr anspruchsvollen Gebiet unmöglich gewesen» sagte Prof. Raimund Dutzler.

Wichtiges Modellsystem
Die Struktur zeigt ein Protein, das sehr ähnlich wie die humanen Rezeptoren aufgebaut ist. Aus diesem Grund dient der kompaktere bakterielle Rezeptor als wichtiges Modellsystem, um die grundlegenden Funktionsmechanismen wie das kontrollierte Öffnen und Schliessen des Kanals und seine Präferenz für bestimmte Ionen zu untersuchen. Der Kanal wird aus fünf gleichen Proteinketten gebildet. Er besteht aus zwei Teilen, einer Bindungsdomäne, die aus der Zellmembran herausragt und den Neurotransmitter bindet, und einem engen Kanal, der in der Membran sitzt und den Ionenfluss reguliert. Der Kanal der untersuchten Struktur ist geschlossen, wie der offene Kanal aussieht, ist im Moment noch nicht bekannt.

Laut Prof. Dutzler bildet die Struktur einen ersten wichtigen Teil eines Puzzles. Doch es benötigt weitere Experimente, um zu einem kompletten Bild zu gelangen, einem Bild, das am Ende den detaillierten Mechanismus dieses wichtigen physiologischen Prozesses zeigt und das zur Entwicklung neuer Medikamente beitragen kann.